[МУЗЫКА] [МУЗЫКА] Здравствуйте, сегодня мы начинаем новый модуль, который посвящен эпигенетической памяти. И сегодня в первой лекции мы поговорим о том, как эпигенетическая информация наследуется в клеточных поколениях, то есть передается от одной клетки ее потомкам. Действительно, когда клетка делится, ее хромосомы удваиваются, и один набор хромосом передается одной клетке дочерней, другой набор хромосом передается другой дочерней клетке. И, в принципе, репликация ДНК, которая является основой хромосом, это очень хорошо изученный процесс. Но репликация целой хромосомы с возобновлением всех ее структур — это достаточно малоизученная на настоящий момент вещь. И сегодня мы поговорим о том, что об этом известно. Когда мы говорим об эпигенетической информации, в этой лекции мы будем в первую очередь иметь в виду метилирование ДНК и модификации гистонов. Начнем с метилирования ДНК. Метилирование ДНК — это очень важный эпигенетический маркер, который влияет на многие процессы клеточные и важен для развития организма. Поэтому, конечно, передать правильную картину метилирования ДНК в следующее клеточное поколение — это очень важная задача. Однако если мы вспомним, как происходит репликация ДНК (а ДНК — это, мы помним, двойная спираль, молекула длинная в виде двойной спирали), так вот, при репликации две цепи этой спирали расплетаются, и каждая из этих цепей служит матрицей для синтеза недостающей цепи. Если в исходной хромосоме ДНК была каким-то определенным образом метилирована, то в дочерних цепях ДНК окажется, что старая цепь, по которой служила матрица, остается метилированной так же, как она была в исходной хромосоме. Однако новая цепь исходна, не метилируется в процессе репликации. Поэтому получается так, что те районы, которые должны быть метилированы, оказываются полуметилированными. То есть метилирование сохраняется только на одной цепи из двух, а на второй его как будто бы и нет. И это достаточно важный момент, потому что из такой ситуации есть два исхода: либо метилирование потеряется на старой цепи ДНК, и таким образом информация эпигенетическая будет утрачена, либо должен существовать механизм, который по образцу старой цепи ДНК прометилирует новую цепь ДНК, и таким образом метилирование восстановится таким же образом, как оно было в исходной хромосоме. Действительно, такой механизм существует. Существует фермент, который называется DNMT1, который опознает гемиметилированную ДНК и восстанавливает метилирование на новой цепи. Таким образом можно восстановить исходный паттерн метилирования ДНК. И в итоге обе дочерние клетки получат нужную эпигенетическую информацию, которая была и в исходной клетке тоже. Что касается модификации гистонов и эпигенетической информации, связанной с ними, ситуация несколько более сложная. И в первую очередь это связано с тем, что гистоновых модификаций уже на настоящий момент известно точно более десятка, и какие механизмы обеспечивают их возобновление, не достаточно исследовано до сих пор. Важность этого процесса не вызывает сомнений, потому что, конечно, когда хромосомы удваиваются, необходимо восстановить на них все домены регуляторные, где находятся активные районы генома, где — неактивные районы генома, где специализированные структуры хромосом, такие как центромеры, например, которые необходимы для правильного клеточного деления. Если эта информация каким-то образом разбавится или утратится, это будет очень плохо для функционирования клетки. Она не сможет нормально действовать. Существующие методы долгое время не позволяли исследовать эти вопросы. И только в последние годы развились технологии, которые позволяют подойти к этим вопросам и каким-то образом заглянуть в эти механизмы. Для примера я приведу одно исследование, которое проведено относительно недавно. В этом исследовании изучали восстановление некоторых модификаций гистонов после прохождения репликации. То есть, фактически, за каждой модификацией гистона следили, с какой скоростью она восстановится после того, как прошла репликационная машина, репликационный комплекс. И оказалось, что динамика восстановления модификации гистонов — она очень разная для разных модификаций. Некоторые модификации восстанавливаются практически моментально. Скорее всего, существует фермент, который движется вместе с репликационной машиной и фактически на лету вновь вставляемые гистоновые молекулы их модифицируют прямо на ходу. И таким образом не требуется никакого специального механизма. Однако некоторые модификации гистонов восстанавливаются с большим запаздыванием, и запаздывание может продолжаться до 24 часов. Что это означает? Фактически это означает, что репликация давно прошла и гистоны распределились более-менее пополам. Старые гистоны из исходной хромосомы более-менее пополам распределились между новыми хромосомами, и клетка уже, возможно, даже поделилась. Но даже еще в дочерних клетках происходит все еще процесс восстановления исходного уровня этих модификаций. Что важно понимать в этой ситуации? Эта радикально различающаяся динамика говорит нам о том, что существует как минимум несколько механизмов того, как восстанавливаются эпигенетические маркеры, связанные с модификациями гистонов. Некоторые восстанавливаются очень быстро, некоторые — очень медленно. И эти процессы необходимо разделять и изучать их по отдельности. Таким образом, общие правила при наследовании гистоновых модификаций следующие: когда исходная хромосома реплицируется, находящиеся на ней молекулы гистонов более-менее равномерно распределяются между дочерними хромосомами. И вторая часть этого правила заключается в том, что разные модификации гистонов восстанавливаются с разной скоростью. То есть после того как прошла репликация, некоторые гистоновые модификации сразу восстанавливают уровень, как был на исходной хромосоме. Некоторым требуется более продолжительное время для того, чтобы восстановить этот уровень. Механизмы, которые лежат за этими процессами, остаются очень малоизученными и фактически только-только исследователи подступают к этой теме. Более того, существуют боле экзотические системы, такие, например, как деление половой стволовой клетки у самцов дрозофилы, при котором все старые гистоны остаются в одной клетке, а все новые гистоны передаются в другую клетку. И какой механизм стоит за этими процессами, даже представить себе в настоящий момент трудно. В следующей лекции мы поговорим о том, как функционирует эпигенетическая память, какие механизмы существуют для того, чтобы поддерживать эпигенетические состояния в клетке на протяжении продолжительного времени и таким образом обеспечивать постоянство генной активности.
